perkenalan produk
| Informasi dasar Fluorositosin |
| Ikhtisar Mekanisme kerja dan resistensi Farmakokinetik dan dosis Toksisitas dan efek samping Referensi |
| Nama Produk: | Fluorositosin |
| Sinonim: | 4-amino-5-fluoro-2(1h)-pirimidinon;4-Amino-5-fluoro-2(1H)-pirimidinon;{{10} }fluorocystosine;5-fluorocytosin;5-fluoro-cytosin;fluocytosine;4-Amino-5-Fluoro-2(1H)-pyrimidine, Flucytosine, {{19} }FC;5-Fluorositosin98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| DANA: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Kategori Produk: | Nukleotida dan Nukleosida; Antijamur untuk Penelitian dan Penggunaan Eksperimental; Biokimia; Reagen Kimia untuk Penelitian Farmakologi; Nukleobase dan analognya; Nukleosida, Nukleotida & Reagen Terkait; Seri pirimidin; Asam fenilasetat; keton; Asam nukleat; Basa & Reagen Terkait; Nukleotida; Amina ;Heterosiklus;PIRIMIDIN;Piridin, Pirimidin, Purin dan Pteredin;API;amina |keton| alkil Fluor;GLUKOTROL;Antikanker;2022-85-7 |
| Berkas Mol: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Sifat Kimia Fluorositosin |
| Titik lebur | 298-300 derajat (des.) (lit.) |
| kepadatan | 1,3990 (perkiraan) |
| Tekanan uap | 0Pa pada suhu 25 derajat |
| suhu penyimpanan | 2-8 derajat |
| kelarutan | Sedikit larut dalam air, sedikit larut dalam etanol (96 persen) |
| membentuk | Bubuk Kristal |
| PKA | 3.26 (pada 25 derajat) |
| warna | Putih hingga hampir putih |
| Kelarutan air | 1,5g/100mL (25 ºC) |
| Peka | Sensitif terhadap Cahaya |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| Kelas BCS | 1 |
| Stabilitas: | Sensitif terhadap Cahaya |
| DiChiKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 pada 22,1 derajat dan pH6.4-6.9 |
| Konstanta disosiasi | 2.74-10.71 pada 21,4 derajat |
| Referensi Basis Data CAS | 2022-85-7(Referensi Basis Data CAS) |
| Informasi keselamatan |
| Kode Bahaya | Xn,T,Xi |
| Pernyataan Risiko | 40-36/37/38-63 |
| Pernyataan Keamanan | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Jerman | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Catatan Bahaya | Beracun/Sensitif terhadap Cahaya |
| Kelas Bahaya | IRITANT, SENSITIF CAHAYA |
| Kode HS | 29335990 |
| Data Zat Berbahaya | 2022-85-7(Data Bahan Berbahaya) |
| Toksisitas | LD50 in mice (mg/kg): >2000 secara lisan dan sc; 1190ip; 500iv (Grunberg, 1963) |
| Informasi MSDS |
| Pemberi | Bahasa |
|---|---|
| 2-Hidroksi-4-amino-5-fluoropyrimidine | Bahasa inggris |
| SigmaAldrich | Bahasa inggris |
| ACROS | Bahasa inggris |
| ALFA | Bahasa inggris |
| Penggunaan dan Sintesis Fluorositosin |
| Ringkasan | Pirimidin berfluorinasi, 5-flucytosine (fluorocytosine; 5-FC, Gambar 1), pada awalnya dikembangkan sebagai agen antikanker yang potensial tetapi tidak cukup efektif dalam bidang kemoterapi kanker[1]. Belakangan, 5-FC terbukti aktif dalam percobaan kandidiasis dan kriptokokosis pada tikus[2]dan digunakan untuk mengobati infeksi pada manusia[3]. Selain aktivitasnya melawan Candida dan Cryptococcus, 5-FC juga memiliki aktivitas penghambatan terhadap jamur penyebab chromoblastomycosis[4]; namun, obat ini tidak efektif melawan infeksi yang disebabkan oleh jamur berserabut. 5-FC memiliki prevalensi resistensi primer yang tinggi pada banyak spesies jamur. Karena resistensi primer ini, 5-FC digunakan terutama dalam kombinasi dengan antijamur lain (terutama amfoterisin B, AmB) dan baru-baru ini telah diteliti dalam kombinasi dengan agen lain termasuk flukonazol (FLU), ketokonazol (KTZ), itraconazole (ITRA), vorikonazol (VORI) dan echinocandins (misalnya micafungin, MICA dan caspofungin, CAS). Ini jarang digunakan sebagai agen tunggal. Flusitosin (5-FC) adalah senyawa antimikotik sintetik, pertama kali disintesis pada tahun 1957. Flusitosin tidak memiliki kapasitas antijamur intrinsik, namun setelah diserap oleh sel jamur yang rentan, flusitosin diubah menjadi 5-fluorourasil ( 5-FU), yang selanjutnya diubah menjadi metabolit yang menghambat sintesis RNA dan DNA jamur. Monoterapi dengan 5-FC terbatas karena seringnya terjadi resistensi. Dalam kombinasi dengan amfoterisin B, 5-FC dapat digunakan untuk mengobati mikosis sistemik yang parah, seperti kriptokokosis, kandidosis, kromoblastomikosis, dan aspergillosis.  Gambar 1 struktur kimia Fluorositosin |
| Mekanisme aksi dan perlawanan | 5-FC paling aktif melawan jamur, termasuk Candida, Torulopsis, dan Cryptococcus spp., serta melawan jamur dematiaceous yang menyebabkan chromomycosis (Phialophora dan Cladosporium spp.) dan Aspergillus spp.[5]MIC dari {{0}}FC bervariasi dari 0,1 hingga 0,25 mg/L untuk spesies jamur ini. Pada Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii dan Blastomyces dermatitidis, MIC bervariasi dari 100 hingga 1000 mg/L.14 5-FC juga aktif melawan beberapa protozoa, termasuk Acanthamoeba culbertsoni baik in vitro maupun in vivo dan Leishmania spp. pada pasien.[5] Aktivitas antimikotik 5-FC dihasilkan dari konversi cepatnya menjadi 5-fluorouracil (5-FU) oleh enzim sitosin deaminase, di dalam sel jamur yang rentan. Ada dua mekanisme yang terlibat dalam 5-fluorouracil dalam menjalankan aktivitas antijamurnya. Mekanisme pertama meliputi konversi 5-fluorouracil melalui 5-fluorouridine monophosphate (FUMP) dan 5-fluorouridine diphosphate (FUDP) menjadi 5-fluorouridine triphosphate (FUTP)[6]. FUTP selanjutnya dimasukkan ke dalam RNA jamur sebagai pengganti asam uridilat; ini mengubah aminoasilasi tRNA, mengganggu kumpulan asam amino dan menghambat sintesis protein[6]. Mekanisme kedua adalah metabolisme 5-FU menjadi 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP) oleh uridine monophosphate pyrophosforylase[6]. FdUMP adalah penghambat kuat sintase timidilat, yang merupakan enzim kunci yang terlibat dalam sintesis DNA dan pembelahan nuklir[7]. Jadi, 5-FC bertindak dengan mengganggu metabolisme pirimidin dan sintesis protein dalam sel jamur. Aktivitas ini menyebabkan lisis dan kematian sel. Terjadinya resistensi terhadap penggunaan 5-FC telah dijelaskan secara luas dan menghalangi penggunaan 5-FC sebagai agen tunggal[8, 10]Dua mekanisme dasar resistensi dapat dibedakan: (i) mutasi tertentu dapat mengakibatkan defisiensi enzim yang diperlukan untuk transportasi seluler dan penyerapan 5-FC atau untuk metabolismenya (yaitu sitosin permease, uridin monofosfat pirofosforilase, atau sitosin deaminase );[9,11](ii) resistensi dapat terjadi akibat peningkatan sintesis pirimidin, yang bersaing dengan antimetabolit terfluorinasi dari 5-FC dan dengan demikian mengurangi aktivitas antimikotiknya.[9]Telah terbukti bahwa cacat pirofosforilase uridin monofosfat adalah jenis resistensi 5-FC didapat yang paling sering terjadi pada sel jamur.[12]Normark & Schönebeck telah melaporkan bahwa dua fenotip yang berbeda dari 5-strain resisten FC dapat dikenali:[10]strain dengan fenotipe resistensi kelas 1 tidak terpengaruh oleh 5-FC pada konsentrasi tinggi (ini adalah strain yang resisten secara total (secara intrinsik), sedangkan strain kelas 2 rentan terhadap 5-FC pada konsentrasi rendah tetapi, setelah terpapar dalam waktu lama terhadap 5-FC (bahkan pada konsentrasi tinggi) timbul resistensi (ini dikatakan resisten sebagian atau mendapat resistensi). Perkembangan resistensi pada strain yang terakhir mungkin disebabkan oleh seleksi dari mutan yang tidak rentan, sehingga menghasilkan populasi yang resisten sekunder.[9] Insiden resistensi terhadap 5-FC bervariasi antar spesies.20 Hingga 7–8% strain yang resisten secara intrinsik ditemukan di antara isolat C. albicans, candida yang tidak terspesialisasi, dan Torulopsis glabrata yang diberi perlakuan awal. Pada C. neoformans kejadian resistensi lebih rendah (1-2%), namun pada Candida spp. selain C. albicans jumlahnya mencapai 22%, karena prevalensi spesies yang umumnya kurang sensitif seperti Candida tropicalis dan Candida krusei[13]. Insiden pasti dari resistensi 5-FC primer tidak jelas. Peneliti yang berbeda melaporkan angka kejadian Candida spp. berkisar antara 8% dan 44%.[14]. Faktor-faktor yang mungkin berkontribusi terhadap kisaran luas ini termasuk metode kerentanan yang digunakan, faktor lokal yang melibatkan penggunaan agen antijamur dan perbedaan prevalensi berbagai jenis Candida spp.[14]. |
| Farmakokinetik dan dosis | 5-FC diserap dengan sangat cepat dan hampir sempurna: 76–89% tersedia secara hayati setelah pemberian oral.[16]Pada pasien dengan fungsi ginjal normal, konsentrasi puncak dicapai dalam serum dan cairan tubuh lainnya dalam waktu 1-2 jam.[15, 16]. 5-FC berpenetrasi dengan baik ke sebagian besar bagian tubuh, termasuk cairan serebrospinal, cairan vitreus, dan peritoneum, serta ke dalam sendi yang meradang, karena ukurannya yang kecil dan sangat larut dalam air serta tidak terlalu terikat oleh protein serum[15-17]. 5-FC pada prinsipnya dieliminasi oleh ginjal dan pembersihan obat dalam plasma berkaitan erat dengan pembersihan kreatinin[15, 17]. 5-FC hanya dimetabolisme minimal di hati. Eliminasi ginjal dilakukan melalui filtrasi glomerulus; tidak ada resorpsi atau sekresi tubular yang terjadi. Waktu paruh 5-FC adalah sekitar 3–4 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal, namun dapat diperpanjang hingga 85 jam pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat.[12, 16, 18]Insufisiensi ginjal mengubah 5-farmakokinetik FC karena memperlambat penyerapan, memperpanjang waktu paruh serum, dan menurunkan pembersihan[15]. Volume distribusi 5-FC yang terlihat mendekati volume total air dalam tubuh dan tidak diubah oleh gagal ginjal. Dosis harus disesuaikan pada pasien dengan gangguan ginjal. Berbagai rekomendasi telah dibuat[15-18]. Daneshmend & Warnock telah menyarankan pedoman berikut untuk pemberian 5-FC kepada pasien dengan insufisiensi ginjal.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 mL/menit, dosis standar 37,5 mg/kg setiap 6 jam harus digunakan. Jika bersihan kreatinin antara 20 dan 40 mL/menit, dosis yang dianjurkan adalah 37,5 mg/kg setiap 12 jam. Pada pasien dengan bersihan kreatinin sebesar<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toksisitas dan efek samping | 5-FC diketahui memiliki beberapa efek samping yang relatif kecil, seperti mual, muntah, dan diare, juga memiliki efek samping yang lebih parah, termasuk hepatotoksisitas dan depresi sumsum tulang. Efek samping gastrointestinal, efek samping paling umum dan paling tidak berbahaya yang terkait dengan pengobatan 5-FC, termasuk mual, diare dan, terkadang, muntah dan nyeri perut yang menyebar. Hal ini terjadi pada sekitar 6% pasien yang diobati dengan 5-FC[18]. Meski efek samping ini biasanya tidak parah; dua kasus kolitis ulserativa dan perforasi usus telah dilaporkan[19]. Hepatotoksisitas dapat terjadi selama 5-pengobatan FC. Dalam kebanyakan kasus, hal ini melibatkan peningkatan konsentrasi serum transaminase dan alkaline fosfatase[20]. Insiden hepatotoksisitas adalah antara 0 dan 25%[20]. Toksisitas paling parah yang terkait dengan pengobatan 5-FC adalah depresi sumsum tulang. Ada beberapa laporan leukositopenia, trombositopenia, dan/atau pansitopenia yang serius atau mengancam jiwa.[21-23]. Mekanisme toksisitas 5-FC masih belum sepenuhnya dipahami. Kemungkinan besar beberapa efek samping yang disebabkan oleh 5-FC, misalnya hepatotoksisitas dan depresi sumsum tulang, bergantung pada dosis, meskipun tidak semua laporan mendukung teori ini. Lebih jauh lagi, telah dipostulasikan bahwa konversi 5-FC menjadi metabolit tertentu, terutama 5-FU, dapat menjadi salah satu mekanisme pengembangan toksisitas terkait 5-FC. |
| Referensi |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P dkk. Pirimidin terfluorinasi, kelas baru senyawa penghambat tumor. Alam 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Aktivitas kemoterapi 5-fluorocytosine. Agen Antimikroba Chemother 1963; 161:566–568 Rumbai D, Madoff MA. Pengobatan sepsis Candida dan meningitis Cryptococcus dengan 5-fluorocytosine. Agen antijamur baru. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Penggunaan klinis agen antijamur sistemik. Klinik Farmasi 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flusitosin. Dalam Kemoterapi Antijamur, (Speller, DCE, Ed.), hlm.35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Mekanisme kerja 5-fluorocytosine. Agen Antimikroba Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Cara kerja 5-fluorositosin. Biokimia Farmakol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). Cara kerja 5-fluorositosin dan mekanisme resistensi. Kemoterapi 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Status terkini fluorositosin dengan referensi khusus pada cara kerja dan resistensi obat. Kontribusi pada Mikrobiologi dan Imunologi 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Studi in vitro tentang resistensi 5-fluorositosin pada Candida albicans dan Torulopsis glabrata. Agen Antimikroba dan Kemoterapi 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Isolasi dan karakterisasi mutan resisten fluoropyrimidine pada dua spesies Candida. Sejarah Akademi Ilmu Pengetahuan New York 544, 260–3. Francis, P. & Walsh, TJ (1992). Peran flusitosin yang terus berkembang pada pasien dengan gangguan sistem imun: wawasan baru mengenai keamanan, farmakokinetik, dan terapi antijamur. Penyakit Menular Klinis 15, 1003–18. Medoff, G. & Kobayashi, GS (1980). Strategi dalam pengobatan infeksi jamur sistemik. Jurnal Kedokteran New England 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Obat-obatan yang lebih tua. Dalam Kemoterapi untuk Penyakit Jamur, (Ryley, JF, Ed.), hlm.439–54. Springer-Verlag, Berlin. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Farmakokinetik klinis obat antijamur sistemik. Farmakokinetik Klinis 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). Kinetika flusitosin pada subjek dengan fungsi ginjal normal dan terganggu. Farmakologi dan Terapi Klinis 24, 333–42. Blok, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flusitosin dan amfoterisin B: efek hemodialisis pada konsentrasi dan pembersihan plasma. Studi pada manusia. Sejarah Penyakit Dalam 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Studi farmakokinetik pada agen antimikotik oral 5-fluorocytosine pada individu dengan fungsi ginjal normal dan terganggu. Kemoterapi 18, 321–36. Benson, JM & Nahata, MC (1988). Penggunaan klinis agen antijamur sistemik. Farmasi Klinis 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flusitosin. Sejarah Penyakit Dalam 86, 319–21. Kauffman, CA & Bingkai, PT (1977). Toksisitas sumsum tulang terkait dengan 5-terapi fluorositosin. Agen Antimikroba dan Kemoterapi 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL dkk. (1970). Kandidiasis parah berhubungan dengan displasia timus, defisiensi IgA, dan efek antilimfosit plasma. Pediatri 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Anemia aplastik fatal akibat flusitosin. Jurnal Asosiasi Medis Amerika 228, 1573. |
| Keterangan | 5-Fluorocytosine (5-FC), analog pirimidin terfluorinasi, adalah obat antimikotik sintetik yang diubah oleh sitosin deaminase menjadi 5-fluorouracil. 5-Fluorouracil, obat sitotoksik yang banyak digunakan, selanjutnya dimetabolisme menjadi ribo- dan deoksiribonukleotida terfluorinasi, sehingga mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan protein, yang memiliki banyak efek termasuk penghambatanCandidaspesies danC.neoformansinfeksi dan sitotoksisitas terhadap sel kanker. Dalam kombinasi dengan vektor replikasi retroviral yang membawa gen pengaktif prodrug sitosin deaminase, 5-FC telah terbukti secara selektif menghilangkan sel tumor CT26 dan Tu-2449secara in vitro(IC50s=4.2 dan 1,5 μM, masing-masing) dan untuk secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup dan mengurangi ukuran tumor (dengan dosis 500 mg/kg) dalam dua model glioma tikus syngeneic yang berbeda. |
| Sifat Kimia | Padat Kristal Putih |
| Pencipta | Ancobon, Roche, AS, 1972 |
| Kegunaan | 5-FC adalah agen antijamur/antimikroba beracun |
| Kegunaan | 5-Fluorocytosine bertindak sebagai agen antidiabetik, antijamur, dan antimikroba. Hal ini berguna untuk pengobatan infeksi serius yang timbul akibat strain Candida atau Cryptococcus neoformans yang rentan dan chromomycosis. Selanjutnya, ini digunakan dalam studi tentang biosintesis TMP. |
| Definisi | ChEBI: Flusitosin adalah senyawa organofluorin yaitu sitosin yang pada posisi 5 digantikan oleh fluor. Sebuah prodrug untuk antijamur 5-fluorouracil, digunakan untuk pengobatan infeksi jamur sistemik. Ia mempunyai peran sebagai prodrug. Ini adalah senyawa organofluorin, pirimidon, aminopirimidin, analog nukleosida dan obat antijamur pirimidin. Ini secara fungsional terkait dengan sitosin. |
| Indikasi | Flucytosine (Ancobon) adalah pirimidin terfluorinasi sintetis yang secara struktural terkait dengan fluorouracil (FU) dan floxuridine. Ini bisa bersifat fungistatik dan fungisida. Meskipun lebih sering digunakan dalam pengobatan infeksi sistemik yang disebabkan oleh Candida dan Cryptococcus, indikasi dermatologis mungkin termasuk infeksi akibat spesies chromomycosis, sporotrichosis, Cladosporium, dan Sporothrix. Umumnya tidak efektif melawan spesies Aspergillus. |
| Proses Manufaktur | Persiapan 5-fluorouracil diberikan di bawah "Fluorouracil." Seperti dijelaskan dalam Paten AS 3.040.026, 5-fluorourasil kemudian dilakukan langkah-langkah berikut untuk menghasilkan flusitosin. Langkah 1: 2,4-Dikloro-5-Fluoropyrimidine - Campuran 104 gram (0,8 mol) 5-fluorouracil, 1,472 gram (9,6 mol) fosfor oksiklorida dan 166 gram (1,37 mol) dimetilanilin diaduk dengan refluks selama 2 jam. Setelah pendinginan hingga suhu kamar, fosfor oksiklorida dihilangkan dengan distilasi pada 18 hingga 22 mm dan 22 derajat hingga 37 derajat. Residu kemudian dituangkan ke dalam campuran 500 ml eter dan 500 gram es yang diaduk kuat-kuat. Setelah lapisan eter dipisahkan, lapisan air diekstraksi dengan 500 ml, kemudian 200 ml eter. Fraksi eter gabungan dikeringkan dengan natrium sulfat, disaring, dan eter dihilangkan dengan distilasi vakum pada 10 derajat hingga 22 derajat. Residunya, berupa padatan kuning yang meleleh pada suhu 37 derajat hingga 38 derajat, ditimbang 120 gram sesuai dengan rendemen 90%. Distilasi vakum 115 gram bahan ini pada 74 derajat hingga 80 derajat (16 mm) menghasilkan 108 gram padatan putih yang meleleh pada 38 derajat hingga 39 derajat sesuai dengan hasil 84,5%. Langkah 2: 2-Kloro-4-Amino-5-Fluoropyrimidine - Ke larutan 10.0 gram (0.{{27} }6 mol) 2,4-dikloro-5-fluoropyrimidine dalam 100 ml etanol, 25 ml amonia berair pekat ditambahkan perlahan. Hasilnya adalah solusi yang sedikit buram. Suhu berangsur-angsur naik hingga 35 derajat. Solusinya kemudian didinginkan dalam es hingga 18 derajat dan setelah itu tetap di bawah 30 derajat. Setelah tiga jam, titrasi Volhard menunjukkan bahwa 0,0545 mol klorin hadir dalam bentuk ionik. Penyimpanan dalam lemari es semalaman menghasilkan kristalisasi amonium klorida. Lumpur putih, hasil penguapan campuran reaksi pada suhu 40 derajat, dibuburkan dengan 75 ml air, disaring dan dicuci bebas klorida. Setelah dikeringkan dalam ruang hampa, produk meleleh pada suhu 196,5 derajat hingga 197,5 derajat, menghasilkan 6,44 gram. Penguapan larutan induk menghasilkan panen kedua sebesar 0,38 gram, meningkatkan hasil total menjadi 6,82 gram (79,3%). Langkah 3: 5-Fluorocytosine - Bubur 34.0 gram (0.231 mol) 2-kloro-4- amino-5-fluoropyrimidine dalam 231 ml asam klorida pekat dipanaskan dalam penangas air pada suhu 93 derajat sampai 95 derajat selama 125 menit. Reaksi dilanjutkan dengan spektrofotometri ultraviolet dengan menggunakan serapan pada 245, 285, dan 300 mμ sebagai panduan. Penyerapan pada 300 mμ meningkat hingga maksimum setelah 120 menit dan kemudian turun sedikit. Larutan bening didinginkan hingga 25 derajat dalam penangas es, kemudian diuapkan hingga kering dalam kondisi vakum pada suhu 40 derajat. Setelah dibuburkan dengan air sebanyak tiga kali dan diuapkan kembali, residu dilarutkan dalam 100 mililiter air. Ke dalam larutan ini, didinginkan dalam es, 29 ml amonia pekat ditambahkan tetes demi tetes. Endapan yang dihasilkan disaring, dicuci bebas klorida dengan air, kemudian dengan alkohol dan eter. Setelah dikeringkan dalam ruang hampa pada suhu 65 derajat, produk memiliki berat 22,3 gram. Tambahan 6,35 gram diperoleh melalui penguapan larutan induk, sehingga menghasilkan total 28,65 gram (96,0%). |
| Nama merk | Ancobon (Berani). |
| Fungsi Terapi | Antijamur |
| Aktivitas antimikroba | Spektrum aktivitas terbatas pada Candida spp., Cryptococcus spp. dan beberapa jamur menyebabkan chromoblastomycosis. |
| Resistensi yang didapat | Sekitar 2–3 Candida spp. isolat (lebih banyak di beberapa pusat) resisten sebelum pengobatan dimulai, dan resistensi dapat berkembang selama pengobatan. Penyebab paling umum dari resistensi adalah hilangnya enzim uridin monofosfat pirofosforilase. |
| Aplikasi Farmasi | Pirimidin terfluorinasi sintetis tersedia untuk infus intravena atau pemberian oral. |
| Tindakan Biokimia/Fisiol | Analog nukleosida yang memiliki aktivitas antijamur. 5-FC dideaminasi oleh sitosin deaminase menjadi produk 5-fluorourasil, sehingga menyebabkan kesalahan pengkodean RNA. 5-Fluorocytosine menghambat sintesis DNA dan RNA serta mengganggu sintesis protein ribosom. |
| Mekanisme aksi | Flusitosin (5-flusitosin, 5-FC; Ancoban) adalah analog pirimidin terfluorinasi dari sitosin yang awalnya disintesis untuk kemungkinan digunakan sebagai agen antineoplastik. Ini diindikasikan hanya untuk pengobatan infeksi sistemik serius yang disebabkan oleh strain Candida dan Cryptococcus spp yang rentan. Mekanisme kerja 5-fluorocytosine (5-FC) telah dipelajari secara rinci. Obat memasuki sel jamur melalui transpor aktif pada ATPase yang biasanya mengangkut pirimidin. Begitu berada di dalam sel, 5-fluorositosin dideaminasi dalam reaksi yang dikatalisis oleh sitosin deaminase untuk menghasilkan 5-fluorouracil(5-FU). 5-Fluorouracil adalah metabolit aktif obat.5-Fluorouracil memasuki jalur sintesis ribonukleotida dan deoksiribonukleotida. Fluoribonukleotidatrifosfat dimasukkan ke dalam RNA, menyebabkan sintesis RNA yang salah. Jalur ini menyebabkan kematian sel. Dalam seri deoksiribonukleotida, 5-fluorodeoxyuridinemonophosphate (F-dUMP) berikatan dengan 5,10-methylenetetrahydrofolicacid, mengganggu substrat kumpulan satu karbon yang memberi makan sintesis timidilat. Oleh karena itu, sintesis DNA terhambat. |
| Farmakologi | 5-FC diserap dengan baik secara oral, dengan bioavailabilitas lebih dari 90%. Waktu paruh serum adalah 3 sampai 5 jam, dengan kadar serum mencapai puncaknya 4 sampai 6 jam setelah dosis tunggal. Obat ini didistribusikan secara luas dalam cairan tubuh, dengan kadar cairan serebrospinal 60 sampai 80% dari kadar serum. Obat juga berpenetrasi dengan baik ke dalam urin, aqueous humor, dan sekresi bronkial. Ikatan protein serum yang minimal memungkinkan lebih dari 90% dari setiap dosis diekskresikan dalam urin; pengurangan dosis yang signifikan diperlukan pada adanya gangguan ginjal. 5-FC dapat dihilangkan dengan hemodialisis dan dialisis peritoneal. 5-Konversi FC menjadi metabolit toksik mungkin terjadi pada sel mamalia hingga batas tertentu, sehingga menyebabkan 5-toksisitas FC. |
| Farmakokinetik | Penyerapan oral: Lengkap Cmaks25 mg/kg 6-setiap jam secara oral: 70–80 mg/L setelah 1–2 jam Waktu paruh plasma: 3–6 jam Volume distribusi: 0.7–1 L/kg Pengikatan protein plasma c. 12% Penyerapan lebih lambat pada orang dengan gangguan fungsi ginjal, namun konsentrasi puncaknya lebih tinggi. Kadar di CSF sekitar 75% dari konsentrasi serum simultan. Lebih dari 90% dosis flusitosin diekskresikan melalui urin dalam bentuk tidak berubah. Waktu paruh serum lebih lama pada gagal ginjal, sehingga memerlukan modifikasi regimen dosis: untuk pasien dengan bersihan kreatinin di bawah 40 mL/menit interval dosis harus digandakan menjadi 12 jam; pada gagal ginjal berat, interval dosis harus ditingkatkan menjadi sekali sehari atau kurang, berdasarkan pengukuran konsentrasi obat serum yang sering. |
| Penggunaan Klinis | Flusitosin memiliki aktivitas antijamur yang signifikan terhadap C. albicans, Candida spp. lainnya, C. neoformans, dan organisme jamur yang menyebabkan kromomikosis. Tidak dianggap sebagai obat pilihan untuk infeksi jamur ini, 5-FC tetap berguna sebagai bagian dari terapi kombinasi untuk kandidiasis sistemik dan meningitis kriptokokus serta sebagai obat alternatif untuk kromomikosis. Ketika digunakan sebagai monoterapi, resistensi dan kegagalan klinis sering terjadi. Mekanisme potensial resistensi obat termasuk penurunan permeabilitas membran sel jamur dan penurunan kadar sitosin deaminase jamur. Terapi kombinasi dengan amfoterisin B dan flusitosin dalam pengobatan meningitis kriptokokus dan infeksi Candida yang mendalam, seperti artritis septik dan meningitis, memungkinkan pengurangan dosis amfoterisin B dan mencegah munculnya resistensi 5-FC. Ketika amfoterisin B dosis tinggi digunakan, terapi kombinasi dengan 5-FC tidak memberikan manfaat klinis tambahan kecuali dalam pengobatan endophthalmitis Candida, di mana penetrasi jaringan masih bermasalah. |
| Penggunaan Klinis | Kandidosis (dalam kombinasi dengan amfoterisin B atau flukonazol) Kriptokokosis (dalam kombinasi dengan amfoterisin B atau flukonazol) Pemantauan konsentrasi flusitosin diperlukan pada semua pasien, dan wajib dilakukan pada pasien dengan gangguan ginjal. |
| Efek samping | Mual, muntah, sakit perut, dan diare sering terjadi. Efek samping yang serius termasuk myelosupresi dan toksisitas hati; mereka terjadi lebih sering ketika konsentrasi serum melebihi 100 mg/L. Efek nefrotoksik dari amfoterisin B dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi flusitosin dalam darah, dan kadar obat terakhir harus dipantau ketika senyawa ini diberikan bersama. Jika 5-FC diresepkan sendiri untuk pasien dengan fungsi ginjal normal, ruam kulit, gangguan epigastrium, diare, dan peningkatan enzim hati dapat terjadi. |
| Perpaduan | Flusitosin, 5-fluorositosin (35.4.4), disintesis dari fluorourasil (30.1.3.3). Fluorourasil direaksikan dengan fosfor oksiklorida dalam dimetilanilin menghasilkan 2,4-dikloro-5-fluoropyrimidine (35.4.2), yang direaksikan dengan amonia menghasilkan produk yang tersubstitusi dengan klorin pada posisi keempat cincin pirimidin —4-amino- 2-kloro-5-fluoropyrimidine (35.4.3). Hidrolisis fragmen klorovinil senyawa ini dalam larutan asam klorida menghasilkan flusitosin yang diinginkan. Cara sintesis alternatif terdiri dari pembuatan flusitosin dari prekursor fluorourasil—5-fluoro-2-metiltiourasil (30.1.3.2) menggunakan skema yang agak analog. Perlakuan 5-fluoro-2-methylthiouracil (30.1.3.2) dengan fosfor pentaklorida menghasilkan 4-chloro-5-fluoro-2-methylthiopyrimidine (35.4.5), yang setelah direaksikan dengan amonium diubah menjadi 4-amino-5-fluoro-2-methylthiopyrimidine (35.4.6). Hidrolisis fragmen metiltiovinil menggunakan asam hidrobromat pekat menghasilkan flusitosin yang diinginkan.  |
| Interaksi obat | Interaksi yang berpotensi berbahaya dengan obat lain Sitarabin: konsentrasi flusitosin mungkin berkurang. |
| Metabolisme | Flusitosin sendiri tidak bersifat sitotoksik melainkan merupakan obat pro yang diserap oleh jamur dan dimetabolisme menjadi 5-fluorouracil (5-FU) oleh jamur cytidine deaminase. Kemudian, 5-FU diubah menjadi 5-fluorodeoxyuridine, yang sebagai penghambat sintase timidilat mengganggu biosintesis protein dan RNA. 5-Fluorouracil bersifat sitotoksik dan digunakan dalam kemoterapi kanker. Sel manusia tidak mengandung sitosin deaminase dan oleh karena itu, tidak mengubah flusitosin menjadi 5-FU. Namun, beberapa flora usus mengubah obat menjadi 5-FU, sehingga keracunan pada manusia disebabkan oleh metabolisme ini. |
| Produk dan Bahan Baku Persiapan Fluorositosin |
| Bahan baku | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Fosfor oksiklorida |
| Produk Persiapan | 2',3'-Di-O-asetil-5'-deoksi-5-fuluro-D-sitidin |
Tag populer: fluorositosin, produsen, pemasok, pabrik fluorositosin Cina
Sepasang: Difenil Sulfon
Berikutnya: Metanasulfonat Anhidrida
Anda Mungkin Juga Menyukai
Kirim permintaan
